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    动物所揭示蛋白聚集参与果蝇寿命调控新机制

    文章来源:动物研究所   发布时间:2019-04-11  【字号:     】  

      传统观点认为,真核细胞中RNA结合蛋白(RBPs)通过它们的RNA结合结构域(如KHRRM结构域等)与其靶RNA结合形成RNP复合物(RNA granulesRNA颗粒),从而调控靶RNA的命运和功能。近来研究揭示,许多RBPs含?#36879;?#26434;度Low ComplexityLC)结构域。LC结构域不仅可以通过液-?#21512;?#21464;?#38382;劍?#35843;控RBPs?#30333;?#25105;聚集”的状态,同时也可能以低亲和力?#38382;?#19982;RNA结合参与RNA颗粒的组装,但是LC结构域与RNA相互作用的生物学功能及其调控机制远不清楚。有趣的是,一些RBPs不仅含有LC结构域,同?#34987;?#20855;有酶的活性(如?#26680;?#21644;去?#26680;?#30340;?#23500;睿?/span>LCRNA相互作用是否影响蛋白的相变、聚集,进而调控?#23500;?#26159;RNA生物学领域中的一个值得关注的研究方向。

      Otu家族蛋白代表一大类去?#26680;?#21270;蛋白酶。果蝇Otu蛋白是第一个被鉴定的Otu家族成?#20445;?#24182;具有结合RNA的特性,但与其它Otu家族成员相比,果蝇Otu蛋白具有独特的?#23500;?#20013;心。有趣的是,果蝇Otu还含?#24184;?#20010;经典的LC结构域,但其生物化学和生物物理特性不详。中国科学院动物研究所陈大华和孙钦秒研究组对果蝇Otu的酶学特?#38498;?#29983;物学功能进行了长期和系?#36710;?#30740;究。他们最近发现LC结构域调控Otu蛋白相变,并在Otu的?#30333;?#25105;聚集”行为中发挥着不可或缺的作用。重要的是,“聚集”?#38382;?#30340;Otu蛋白作为一种有活性蛋白?#31119;?#20652;化底物的去?#26680;?#21270;。进一步研究发现,RNA通过与Otu蛋白LC结构域结合促进Otu的?#30333;?#25105;聚集?#20445;?#24182;正向调控其酶的活性。遗传学研究表明,Otu?#23500;?#21151;能?#26434;?#25511;制正常水平的肠道免疫活性,保证肠道屏障的稳态维持至关重要。当Otu表达失调或蛋白聚集受阻时,果蝇肠道屏障功能受损,免疫信号紊乱,寿命缩短。

      体内Otu的?#30333;?#25105;聚集”行为和?#23500;?#26159;一个可调控过程。分子伴侣蛋白BamOtu蛋白形成复合物,促进Otu聚集,增?#31185;?#21435;?#26680;?#21270;?#23500;?#24615;,协助参与对免疫信号及寿命的调节。同时Bam的表达随年龄的增长呈动态性变化,在果蝇成长和衰老过程中,Bam的动态变化影响并调节了Otu的活性,从而调节果蝇寿命。机制上,Bam/Otu复合物靶向IMD信号通路重要因子dTraf6,影响其K63位?#26680;?#38142;的切割。Otu/Bam/dTraf6三者形成可调节的?#33018;?#39304;轴?#20445;?#22312;果蝇衰老过程中动态调控IMD免疫信号通路,影响果蝇肠道的屏障及稳态,进而影响果蝇寿命。

      蛋白在细胞中的状态直接影响细胞的命运决定及疾病的发生。大量研究表明,蛋白的聚集异常?#21069;?#23572;茨海默症、亨廷顿舞?#38050;ⅰ?#32908;萎缩侧索?#19981;?#30151;等许多神经退行性疾病的病因。果蝇Otu研究揭示蛋白?#30333;?#25105;聚集”不仅可以控制酶的活性,以应对生理和环?#36710;?#21464;化,同时这一动态调控机制?#26434;?#32500;持肠?#29282;?#24577;、个体健康及延?#26680;?#32769;具有重要意义。

      相关成果于314日在线发表于Molecular Cell上。该工作得到科技部、国家自然科学基金和中科院战略先导项目的资助。

     

    Otu-Bam-dTraf6调控轴调节果蝇免疫及肠?#29282;?#24577; 




    (责任编辑:?#24230;?#20248;)

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