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    靶向编辑长寿基因 让老弱血管“Q弹爽滑”

    文章来源:科技日报 张?#30740;?/span>   发布时间:2019-02-19  【字号:     】  

      据说人体内的血管首尾相接长度可达10多万公里,血?#22909;刻?#22312;其间奔跑,有的是“高速路?#20445;?#26377;的是“国道?#20445;?#26377;的?#36136;恰?#20065;间小路”。?#38774;?#36335;”往往平滑顺畅、畅通无阻,“老路”往往会坑坑洼洼、?#30446;?#32458;绊,有没有可能通过生物技术的手段对“老路”进行修补呢?

      日前,《细胞?#19978;?#32990;》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、?#26412;?#22823;学?#26639;?#37228;研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组的联合研究成果——通过靶向编辑单个长寿基因获得首例遗传增强的人类血管细胞。

      “我们在人胚胎?#19978;?#32990;中进行基因编辑操作,对编辑后的?#19978;?#32990;进行定向分化,可在实验室中获得人类血管内皮细胞(血管内膜)、血管平滑肌细胞(血管中膜)及间质细胞(血管外膜)。”论文通讯作者之一的中国科学院生物物理研究所研究员刘光慧介绍,遗传增强的人类血管?#19978;?#32990;?#22411;?#25104;为老弱血管?#38774;?#34917;剂?#20445;?#24110;助修?#27492;?#32769;及受损血管,未来可能被应用于心肌梗死、缺血性中风等疾病的治疗中。

      腺病毒载体介导 选用“非主流”编辑器

      提到基因编辑,CRISPR/Cas9技术名声在外,它与ZFN、TALEN技术并称为基因编辑?#21485;?#22823;利器”。但此次选用的基因编辑技术却并不是其中之一,而是被称为辅助病毒?#35272;?#30340;腺病毒载体(HDAdV)介导的基因编辑技术。

      这个一口气读不下来的名?#20013;?#35201;拆分来理解。腺病毒载体是这款“基因编辑器”?#34892;?#30340;核心,它能被细胞“吞”进去,并不会止步于细胞质,却能够进入到细胞核中,因为要对基因进行编辑、改?#30784;?#25830;除等等操作,必?#33009;?#36827;基因的?#25353;?#26412;营”细胞核中。

      然而腺病毒载体会保持在?#26087;?#20307;外,并不整合进入宿主细胞基因组中,这样不会对人类基因组造成损伤。

      “我们使用的是第三代腺病毒载体,缺失了腺病毒的基因组序?#26657;?#22240;此大大降低了病毒载体的毒性。”刘光慧说,可以理解为,经过技术改造,只保留了腺病毒?#30333;靶?#36135;”的功能,而它的病毒特性已经完全摈弃了。

      当“HDAdV腺病毒号?#34987;?#36710;携带的DNA同源重组序列进入细胞核后,会自动完成基因组靶序列的搜索和置换工作。“HDAdV技术完全利用超大片段DNA同源重组的原理进行基因编辑,一般不会造成如CRISPR/Cas9一样的脱靶效应。”刘光慧介绍,它可携带长达25—37kb的超长DNA片段进入人类细胞核,置换基因组的固有片段,进而实现高效精准的基因编辑。

      技术越用越纯熟,刘光慧研究组对HDAdV技术的应用研究已经积累多年。早在2011年,刘光慧等利用HDAdV基因编辑技术首次在人类疾病?#19978;?#32990;中实现了致病基因突变的高效精准矫正。研究组研?#21487;张?#27901;?#37038;?#37319;访时表示,CRISPR/Cas9技术才刚刚问世、尚没有在人类细胞中应用时,实验室已经熟练利用HDAdV技术矫正或敲入了若干种人类致病基因突变。同时也多番证明HDAdV基因编辑技术的安全性,相关文章发表于《自然》《科学》《细胞》和《细胞?#19978;?#32990;》等杂志。2017年,研究组更是通过HDAdV技术产生了国际上首例遗传增强的人类间充质?#19978;?#32990;。

      编辑FOXO3基因 它是长寿界“名门闺秀”

      工欲善其事、必先利其器。有了趁手的技术和精巧的?#23478;眨?#35201;使得血管细胞“年轻化?#20445;?#24212;该对哪段基因实施编辑呢?

      “FOXO3是最保守的、也是公认的与长寿相关的基因。”刘光慧说,FOXO家族是一类转录因子,在上世纪90年代,科学家发现FOXO家族同源蛋白可能参与?#30805;?#29289;寿命的调控。

      随着研究的深入,科学家们发现FOXO3基因与人类长寿的确相关。更进一步的研究精细到单个核苷酸。基本思?#32933;牽?#23558;百岁长寿老人群体的FOXO3基因与平均寿命78.5岁的老人?#21592;齲业?#36825;个区域内的核苷酸变异,逐步缩小与长寿直接相关的位点?#27573;А?#26356;进一步的研究表明,许多国家地区的人在FOXO3基因中都能?#19994;?#38271;寿相关的核苷酸变异。

      研究组决定对FOXO3基因进行编辑,还由于它能发挥“一石二鸟”的作用。?#19978;?#32990;应用于人体其实有着很高的难度,犹如平衡“跷?#20255;濉保上?#32990;的状态必须恰到好处,如果太“疯狂”可能成为肿瘤,如果太“弱小”有可能由于是外来细胞被机体消灭。

      “研究发现,FOXO3具有维持血管稳态的功能。”刘光慧说,它本身是一个转录因子,能激活下游的多个细胞保护的信号通路,FOXO3的活化还可通过诱?#23478;职?#22522;因表达抵抗肿瘤形成,因此选择FOXO3能同时提高细胞治疗的效率和安全性。

      为了证明这一点,研究组还将多种致癌因子导入了遗传增强的血管细胞中,发现它也可以?#34892;?#25269;抗癌基因诱导的细胞恶性转化,这大大降低了利用这些细胞进行治疗的安全隐?#36857;?#20351;得?#19978;?#32990;向临床应用迈向了坚实的一步。

      是“节流”不是“开源” 调控细胞运转“管理层”

      FOXO3基因编码的FOXO3蛋白,实质是一种转录因子。它的工作地点是细胞?#22235;冢?#36890;过与基因的特定序列专一性结合,保证基因表达“有秩序”“有规律”。形象地说,它们是细胞生命运转中的“管理层”。

      细胞内部对“管理层”也有“弹劾”制?#21462;?#22312;一定状态下,?#28909;?#32454;胞感到“?#21592;?#21917;足”了,就会通过PI3K/AKT通路磷酸化修饰FOXO3蛋白,让这?#20540;?#30333;打上磷酸化的“标签?#20445;?#38543;后这些FOXO3蛋白就被“夺权”了,活性被抑制,最终“下台”被请出细胞核。

      “了解了这样的调控机制,我们选择了‘节流’而不是‘开源’。”刘光慧说,为?#30805;?#22522;因组改动最小,研究组并不增强FOXO3基因表达,而是通过2个碱基的置换保证FOXO3蛋白不被“弹劾”而且“连任”。

      “我们使用HDAdV介导的基因编辑技术置换了人胚胎?#19978;?#32990;中FOXO3基因的第3号外显子中的两个单核苷酸,使FOXO3蛋白转录因子不能?#34892;?#22320;被AKT磷酸化,从而抑制了FOXO3蛋白的磷酸化和降解,促进FOXO3在细胞?#22235;?#30340;聚集进而激活下游‘?#24184;妗?#38774;基因的表达。通过对人类基因组中的两个核苷酸进行精准编辑,最大限度地保持了人类基因组的完整性。”刘光慧说。

      经过基因编辑的?#19978;?#32990;被定向分化为不同的遗传增强型人类血管细胞后,进行了相关动物实验。实验表明,小鼠腿部大动脉血管处被人为结扎后,向腿部输送血液的道路就被封住了。?#23721;?#20256;增强的血管细胞注射到腿部后,与注入未经过遗传增强的未经基因编辑的血管细胞的对照组相比,前者有着更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延?#21512;?#32990;衰老等能力,可高效促进受损血管再生,?#26438;倩指?#32570;血部位血流。




    (责任编辑:侯茜)

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